wtorek, 4 kwietnia 2017

miR - niewielkie cząsteczki o wielkim wpływie

Hipoksja jest stanem charakteryzującym się niewystarczającym poziomem podaży tlenu na poziomie tkankowym. Niedotlenienie może być sklasyfikowane jako uogólnione, wpływające na całe ciało lub miejscowe, wpływające na obszar ciała. Mimo, że niedotlenienie często stanowi stan patologiczny, to zmiany stężenia tlenu we krwi tętniczej są częścią prawidłowej fizjologii na przykład podczas hipowentylacji. 

Stan hipoksji obserwowany jest również podczas leczenia guzów litych na bardzo wczesnym etapie rozwoju nowotworowego. Na poziomie komórkowym hipoksja powoduje zmiany na wielu płaszczyznach, między innymi związane z metabolizmem komórkowym, wzrostem komórek, wrażliwością na apoptozę, indukcją angiogenezy oraz większą mobilnością komórek.

Mikrośrodowisko guza w chorobach nowotworowych było powszechnie postrzegane jako źródło niestabilności genetycznej. Na ogół jest ono definiowane przez kilka cech: niedotlenienie, niedobór składników odżywczych oraz niskie pH. Prace na kulturach komórkowych wykazały, że aktywność naprawy DNA w warunkach niedotlenienia i niskiego pH znacznie spada, co jednocześnie powoduje wzrost poziomu mutacji. Dodatkowo kilka ścieżek naprawy DNA, w tym naprawa zależna od homologii (HDR), naprawa niedopasowania (MMR) i naprawa poprzez wycinanie uszkodzonych nukleotydów (NER) okazały się funkcjonalnie obniżone w hipoksji. Inne badania skupiały się na zdarzeniach molekularnych wynikających ze stresu wskazując na to, że poziomy ekspresji genów HDR, BRCA1 i RAD51 oraz genu MMR i MLH1 są zmniejszone w stanie niedotlenienia, ze względu na specyficzne dla promotora zmiany aktywności określonego czynnika transkrypcyjnego. Stwierdzono również, że mechanizmy te są niezależne od czynnika (HIF-1), który jest uważany za główny regulator odpowiedzi transkrypcyjnej w stanie hipoksji. 

W ciągu ostatnich kilku lat dowiedziono, że mikroRNA (miR) odgrywa bardzo dużą rolę w odpowiedzi na hipoksję. W wielu badaniach wykazano, że specyficzne miR są integralną częścią hipoksyczności transkryptomu. Wspólnym mianownikiem wszystkich opublikowanych badań jest indukcja miR-210 jako bezpośredniego celu dla HIF-1. Niedawno zgłoszono kilka celów genowych, zapewniających wgląd w molekularne mechanizmy działania miR-210. Cele te obejmują EFNA3, E2F3,10 i białko związane z kaspazą-8 (CASP8AP2), które są związane z różnymi procesami istotnymi w biologii nowotworów, w tym angiogenezą, proliferacją komórek i apoptozą. Dane te wspierają hipotezę, że miR-210 może zmieniać obraz nowotworowy poprzez różne mechanizmy i potencjalnie zwiększyć żywotność komórek w hipoksji. Istnieją dowody na to, że spadek poziomu miR-210 spowodowany oddziaływaniem siRNA może prowadzić do zmniejszenia przeżywalności komórek po narażeniu na niedotlenienie. Podkreślono również, że spadek miR-210 w hipoksji powoduje zmniejszenie aktywności kaspazy 3/7. Jednak zauważono, że efekt ten nie może ograniczać się tylko do komórek nowotworowych, ponieważ wykazano, że miR-210 antagonizuje apoptozę w komórkach śródbłonka w warunkach niskiego poziomu tlenu. 

W ostatnich badaniach RAD52 został określony jako dodatkowy cel dla miR-210. Podobnie jak RAD51, RAD52 jest jednym z genów biorących udział w szlaku naprawy DNA (HDR). W ostatnim czasie zbadano również aktywność miR-373 i stwierdzono, że jest indukowana przez mechanizmy niezależne od czynnika HIF-1 w stanie hipoksji, dodatkowo miR-373 działa zarówno na RAD-23B, który jest zaangażowany w naprawę DNA typu NER, jak i na RAD-52. Wiele badań wskazuje na powiązanie miR-210 oraz miR-373 z chorobami nowotworowymi. Jednym z przykładów tej tezy może być powiązanie miR-210 z agresywnością raka i przerzutowym potencjałem w raku piersi. Jednym z elementów tego efektu może być zmniejszenie skuteczności mechanizmów naprawy DNA, co pozwala na generowanie klonów o zwiększonej agresywności.

Wiele wskazuje na to, że miR może uczestniczyć w procesie naprawy DNA w kontekście "dostrajania" szlaku naprawy, ale potrzeba jeszcze wielu badań na potwierdzenie słuszności tej tezy.



Opracowanie: Piotr Bialik



Photos Selected by freepik

Brak komentarzy:

Prześlij komentarz

Zapraszamy do komentowania, każdą uwagą warto się podzielić

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...