Stan hipoksji obserwowany jest również podczas leczenia guzów litych na bardzo wczesnym etapie rozwoju nowotworowego. Na poziomie komórkowym hipoksja powoduje zmiany na wielu płaszczyznach, między innymi związane z metabolizmem komórkowym, wzrostem komórek, wrażliwością na apoptozę, indukcją angiogenezy oraz większą mobilnością komórek.
Mikrośrodowisko guza w chorobach nowotworowych było powszechnie postrzegane jako źródło niestabilności genetycznej. Na ogół jest ono definiowane przez kilka cech: niedotlenienie, niedobór składników odżywczych oraz niskie pH. Prace na kulturach komórkowych wykazały, że aktywność naprawy DNA w warunkach niedotlenienia i niskiego pH znacznie spada, co jednocześnie powoduje wzrost poziomu mutacji. Dodatkowo kilka ścieżek naprawy DNA, w tym naprawa zależna od homologii (HDR), naprawa niedopasowania (MMR) i naprawa poprzez wycinanie uszkodzonych nukleotydów (NER) okazały się funkcjonalnie obniżone w hipoksji. Inne badania skupiały się na zdarzeniach molekularnych wynikających ze stresu wskazując na to, że poziomy ekspresji genów HDR, BRCA1 i RAD51 oraz genu MMR i MLH1 są zmniejszone w stanie niedotlenienia, ze względu na specyficzne dla promotora zmiany aktywności określonego czynnika transkrypcyjnego. Stwierdzono również, że mechanizmy te są niezależne od czynnika (HIF-1), który jest uważany za główny regulator odpowiedzi transkrypcyjnej w stanie hipoksji.
W ciągu ostatnich kilku lat dowiedziono, że mikroRNA (miR) odgrywa bardzo dużą rolę w odpowiedzi na hipoksję. W wielu badaniach wykazano, że specyficzne miR są integralną częścią hipoksyczności transkryptomu. Wspólnym mianownikiem wszystkich opublikowanych badań jest indukcja miR-210 jako bezpośredniego celu dla HIF-1. Niedawno zgłoszono kilka celów genowych, zapewniających wgląd w molekularne mechanizmy działania miR-210. Cele te obejmują EFNA3, E2F3,10 i białko związane z kaspazą-8 (CASP8AP2), które są związane z różnymi procesami istotnymi w biologii nowotworów, w tym angiogenezą, proliferacją komórek i apoptozą. Dane te wspierają hipotezę, że miR-210 może zmieniać obraz nowotworowy poprzez różne mechanizmy i potencjalnie zwiększyć żywotność komórek w hipoksji. Istnieją dowody na to, że spadek poziomu miR-210 spowodowany oddziaływaniem siRNA może prowadzić do zmniejszenia przeżywalności komórek po narażeniu na niedotlenienie. Podkreślono również, że spadek miR-210 w hipoksji powoduje zmniejszenie aktywności kaspazy 3/7. Jednak zauważono, że efekt ten nie może ograniczać się tylko do komórek nowotworowych, ponieważ wykazano, że miR-210 antagonizuje apoptozę w komórkach śródbłonka w warunkach niskiego poziomu tlenu.
W ostatnich badaniach RAD52 został określony jako dodatkowy cel dla miR-210. Podobnie jak RAD51, RAD52 jest jednym z genów biorących udział w szlaku naprawy DNA (HDR). W ostatnim czasie zbadano również aktywność miR-373 i stwierdzono, że jest indukowana przez mechanizmy niezależne od czynnika HIF-1 w stanie hipoksji, dodatkowo miR-373 działa zarówno na RAD-23B, który jest zaangażowany w naprawę DNA typu NER, jak i na RAD-52. Wiele badań wskazuje na powiązanie miR-210 oraz miR-373 z chorobami nowotworowymi. Jednym z przykładów tej tezy może być powiązanie miR-210 z agresywnością raka i przerzutowym potencjałem w raku piersi. Jednym z elementów tego efektu może być zmniejszenie skuteczności mechanizmów naprawy DNA, co pozwala na generowanie klonów o zwiększonej agresywności.
W ciągu ostatnich kilku lat dowiedziono, że mikroRNA (miR) odgrywa bardzo dużą rolę w odpowiedzi na hipoksję. W wielu badaniach wykazano, że specyficzne miR są integralną częścią hipoksyczności transkryptomu. Wspólnym mianownikiem wszystkich opublikowanych badań jest indukcja miR-210 jako bezpośredniego celu dla HIF-1. Niedawno zgłoszono kilka celów genowych, zapewniających wgląd w molekularne mechanizmy działania miR-210. Cele te obejmują EFNA3, E2F3,10 i białko związane z kaspazą-8 (CASP8AP2), które są związane z różnymi procesami istotnymi w biologii nowotworów, w tym angiogenezą, proliferacją komórek i apoptozą. Dane te wspierają hipotezę, że miR-210 może zmieniać obraz nowotworowy poprzez różne mechanizmy i potencjalnie zwiększyć żywotność komórek w hipoksji. Istnieją dowody na to, że spadek poziomu miR-210 spowodowany oddziaływaniem siRNA może prowadzić do zmniejszenia przeżywalności komórek po narażeniu na niedotlenienie. Podkreślono również, że spadek miR-210 w hipoksji powoduje zmniejszenie aktywności kaspazy 3/7. Jednak zauważono, że efekt ten nie może ograniczać się tylko do komórek nowotworowych, ponieważ wykazano, że miR-210 antagonizuje apoptozę w komórkach śródbłonka w warunkach niskiego poziomu tlenu.
W ostatnich badaniach RAD52 został określony jako dodatkowy cel dla miR-210. Podobnie jak RAD51, RAD52 jest jednym z genów biorących udział w szlaku naprawy DNA (HDR). W ostatnim czasie zbadano również aktywność miR-373 i stwierdzono, że jest indukowana przez mechanizmy niezależne od czynnika HIF-1 w stanie hipoksji, dodatkowo miR-373 działa zarówno na RAD-23B, który jest zaangażowany w naprawę DNA typu NER, jak i na RAD-52. Wiele badań wskazuje na powiązanie miR-210 oraz miR-373 z chorobami nowotworowymi. Jednym z przykładów tej tezy może być powiązanie miR-210 z agresywnością raka i przerzutowym potencjałem w raku piersi. Jednym z elementów tego efektu może być zmniejszenie skuteczności mechanizmów naprawy DNA, co pozwala na generowanie klonów o zwiększonej agresywności.
Wiele wskazuje na to, że miR może uczestniczyć w procesie naprawy DNA w kontekście "dostrajania" szlaku naprawy, ale potrzeba jeszcze wielu badań na potwierdzenie słuszności tej tezy.
Opracowanie: Piotr Bialik
Photos Selected by freepik
Komentarze
Prześlij komentarz
Zapraszamy do komentowania, każdą uwagą warto się podzielić