Śmierć nowotworom poprzez replikację

Śmierć nowotworom! Tylko jak?

Naukowcy od lat szukają skutecznych sposobów walki z nowotworami. Jeden z nich pojawił się przy okazji badań nad tempem i regulacją replikacji w komórkach ludzkich.

Śmierć nowotworom poprzez nowe podejścia

Komórki ludzkiego organizmu, w większości, przechodzą podziały, dzięki którym wytwarzani są kolejni "następcy" niosący w sobie życie. Oczywiście kreowanie nowych komórek niemożliwe byłoby bez wcześniejszego przygotowania elementów budulcowych oraz funkcjonalnych. Z tych ostatnich najistotniejsza jest nowa nić DNA. Jej uformowanie możliwe jest dzięki równomiernemu, a nawet rytmicznemu dostarczaniu cząstek, z których składa się materiał genetyczny.

Mechanizmy regulacji w walce z nowotworami

Naukowcy z Uniwersytetu w Kopenhadze są pierwszymi, którzy wykazali jak dokładnie opisany wyżej proces jest regulowany w ludzkich komórkach oraz dzięki czemu jest on pozbawiony błędów i nie powoduje chorób. Badacze pokazali również sposób, w jaki można manipulować wspomnianym rytmem. To z kolei wykorzystane może być docelowo do zabijania komórek nowotworowych.

 

Nowe DNA jest generowane w komórkach ludzkich z maleńkich "bloków" o nazwie nukleotydy. Produkowane są one przez enzym RNR (ang. ribonucleotide reductase; reduktaza rybonukleotydowa), znany także pod nazwą rNDP (ang. ribonucleoside diphosphate reductase; reduktaza difosforanu rybonukleozydu). Dotąd nie było dokładnie wiadomo w jaki sposób rytmiczność pracy enzymu i obecność odpowiedniej ilości nukleotydów współgra z tempem replikacji.

Śmierć nowotworom a rola enzymów 

Zespół badawczy z Wydziału Zdrowia i Nauk Medycznych Uniwersytetu w Kopenhadze mapował przepływ i regulację nukleotydów w miejscu przeznaczenia. Okazało się, że przepływ zachodzi w tym samym rytmie co replikacja. Natomiast wszelkie odstępstwa są kontrolowane tak, by doprowadzić do wspomnianego stanu równowagi. Podsumował to następująco Jiri Lukas, profesor i dyrektor wykonawczy w Centrum Badań nad Proteinami Novo Nordisk:

"Zaobserwowaliśmy, że te procesy przebiegają według jednakowego rytmu. Znaleźliśmy mechanizm, który natychmiastowo spowalnia syntezę nowej nici DNA, jeśli RNR z jakiegoś powodu wolniej tworzy nukleotydy, oczywiście zanim ilość dostarczanych cząstek będzie krytycznie niska".

Białko PRDX2 i jego rola w walce z nowotworami

Białko PRDX2 by Emw - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=8821018

Grupa badawcza wykazała, iż komórki reagują nawet na minimalne zmiany w przepływie nukleotydów. Co ciekawe, jeśli ich produkcja słabnie, sygnał chemiczny składający się z reaktywnych form tlenu (ROS) stanowi komunikat spowalniający replikację DNA. Opisano, że takie monitorowanie dostarczania nukleotydów i prędkości replikacji DNA jest możliwe dzięki obecności enzymu antyoksydacyjnego, białka z rodziny peroksyredoksyn, kodowanego przez gen PRDX2, które odbiera nadawany alarm chemiczny.

 

Kiedy tak się dzieje, białko PRDX2 uwalnia z DNA akcelerator o nazwie TIMELESS, a to spowalnia tempo, z jakim komórka kopiuje materiał genetyczny. Wolniejsze replikacje DNA pozwalają na "nadrobienie" produkcji nukleotydów i powrócenie do właściwego rytmu zachodzenia procesów. Z tego powodu prawie zawsze jest wystarczająco dużo nukleotydów, aby zbudować nowe DNA, co z kolei jest niezwykle ważne dla kopiowania zdrowych genomów, nieobarczonych błędami.

Śmierć nowotworom dzięki nowym możliwościom

To odkrycie jest szczególnie ważne w odniesieniu do niwelowania nowotworów. Naukowcy wykazali bowiem, że można dezaktywować sygnał chemiczny, który ostrzega komórki o problemach z wytwarzaniem nukleotydów. W takich warunkach komórki nie spowolniłyby procesu replikacji, który zachodziłby nieprawidłowo przy niedostatecznej liczbie dostarczanych nukleotydów. Utrudniłoby to proliferację komórek rakowych, tym bardziej, że ich słabym punktem może być przekierowanie na bardzo szybkie tempo replikacji.

 

"Stwierdziliśmy, że komórki nowotworowe kopiują swoje DNA raczej powoli, ponieważ mają nieprawidłowe genomy, a replikacja musi pokonać wiele przeszkód. Gdy usuniemy ich zdolność do powolnego kopiowania genomów, komórki nowotworowe umierają, ponieważ nie radzą sobie ze zbyt wieloma błędami w DNA." - powiedział Kumar Somyajit, Post Doc i pierwszy z autorów publikacji, która zamieszczona została w Science.

 

 

Opracowanie: Iza Kołodziejczyk

 

 

Źródła:

Kumar Somyajit et al, Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity, Science (2017). DOI: 10.1126/science.aao3172 

Hashemy SI, Ungerstedt JS, Zahedi Avval F, Holmgren A (2006). "Motexafin gadolinium, a tumor-selective drug targeting thioredoxin reductase and ribonucleotide reductase". J. Biol. Chem. 281 (16): 10691–7.

Kolberg M, Strand KR, Graff P, Andersson KK. (2004) "Structure, function, and mechanism of ribonucleotide reductases." Biochim Biophys Acta. 1699(1-2):1-34.

Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903.

Wood, Zachary A, Schröder, Ewald, Robin Harris, J, Poole, Leslie B. Structure, mechanism and regulation of peroxiredoxins. „Trends in Biochemical Sciences”. 28 (1), s. 32-40

Grafika: kjpargeter / Freepik